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Aufgrund der jahreszeitbedingten Schwankungen des Nahrungsangebotes haben alle Lebewesen die physiologische Fähigkeit des Fastens entwickelt. Normalgewichtige Menschen können aufgrund ihrer Fettreserven und mobilisierbaren Proteinstrukturen etwa 35 bis 60 Tage fasten, bevor mit bleibenden Schäden zu rechnen ist.
 
Im frühen 20. Jahrhundert haben Ärzte und Diätetiker wie Otto Buchinger anhand von Fallbeispielen physiologische, biochemische sowie psychologische Erklärungsmodelle entwickelt.
 
So nimmt nach Unterbrechung der externen Nahrungszufuhr die Aktivität des Verdauungstraktes ab, der Stoffwechsel wird auf eine "innere" Ernährung umgestellt. So wird gewährleistet, dass die Zellen auch weiterhin mit ausreichend Energie versorgt werden. Fettmoleküle benötigen weniger Platz als Glukose, weshalb der Körper überschüssige Energie als Fett abspeichert. Während des Fastens dienen die Fettreserven als Hauptsubstrat des Stoffwechsels.
 
Insbesondere für die Zellerneuerung und die Glukoneogenese werden Proteine benötigt, um auch die Versorgung von Gehirn, Nervengewebe, Erythrozythen und Nierenmark zu garantieren. Einige Sparmechanismen sorgen zudem dafür, dass die vorhandenen Reserven möglichst lange ausreichen. Ebenso werden Schutzmechanismen gegen die Ketoazidose (hohe Konzentration von Ketonkörpern im Blut) aktiv.
 
Vor dem Fasten wird der Körper über Glukose und Fett versorgt, zu Beginn des Fastens durch Glykogen. Bereits ab dem zweiten Fastentag werden Fette zu Fettsäuren, aber auch zu Glyzerin, Pyruvat, Laktat und Protein umgewandelt. Letzteres dient der Bildung von Glukose, während die Fettsäuren etwa ab dem 28. Fastentag Ketonkörper bilden. Der Verbrauch an Protein je Tag fällt im Verlauf von etwa 75 bis 100 g auf ca. 15 g.
 
Das Fasten lässt sich so in vier Phasen einteilen:
Phase I: Die ersten 24 Stunden stellen eine Glykogenphase dar, danach verbraucht der Körper für einige Tage ein Substratgemisch aus etwa 75 Prozent Fett und 25 Prozent Glukose.
Phase II: Der Proteinverbrauch wird in einer Eiweiß-Sparphase reduziert, der Körper ernährt sich von einem Substratgemisch aus 95 Prozent Fett und 5 Prozent Glukose.
Phase III: Schneller Eiweißkatabolismus während einiger Stunden (prämortaler Eiweißzerfall)
Phase IV: Wiederzufuhr von Nahrung über mindestens vier Tage.
 
Zu Beginn des Fastens fällt der Insulinspiegel ab, während der Glukagon- und der Wachstumshormonspiegel ansteigen. Leberglykogen wird mobilisiert, später freie Fettsäuren und Triglyzeriden aus dem Fettgewebe freigesetzt. Glukoneogenese und Proteolyse werden stimuliert.
 
In der Plateauphase oder proteinsparenden Phase des Fastens sind die Hauptbrennstoffe weiterhin das Fett und seine Metaboliten, die Ketonkörper. Die Substrate des Sauerstoffverbrauchs des menschlichen Gehirns, die normalerweise zu 100 Prozent aus Glukose bestehen, setzen sich nach etwa 40 Tagen des totalen Fastens nur noch zu etwa 25 Prozent aus Glukose, daneben weitgehend aus β-Hydroxybutyrat sowie Acetoacetat und α-Aminosäuren zusammen.
 
Entscheidend ist die anschließende Aufbauphase, da sich durch die Nahrungsaufnahme mit etwa 800 bis 1.600 Kilokalorien je nach Zusammensetzung das Muster der Substratoxidation verändert. Hauptenergiequellen sind wieder Glukose und ein gewisser Anteil an Fett. Bemerkenswert ist eine rege Proteinneusynthese, die sonst nur in der Wachstumsphase von Jugendlichen zu beobachten ist. Die Stickstoffbilanz wird in der Aufbauphase schlagartig positiv.

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